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ENVARSUS

Verbindung

Wirkstoff: Tacrolimus (als Monohydrat);

1 Tablette enthält 0,75 mg, 1 mg oder 4 mg Tacrolimus (als Monohydrat);

Hilfsstoffe: Hypromelose; Lactosemonohydrat; Makrocode 6000; Poloxamer 188; Magnesiumstearat; Weinsäure (E 334); Butylhydroxytoluol (E 321); Dimethicon 350.

Darreichungsform

Tabletten mit verlängerter Wirkung.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften:

0,75 mg: ovale, weiße bis cremefarbene Tabletten, unbeschichtet, mit der Prägung „0.75&ra quo; auf der einen Seite und "TCS" auf der anderen Seite;

1 mg: ovale, weiße bis cremefarbene, unbeschichtete Tabletten mit der Prägung „1“ auf der einen Seite und „TCS“ auf der anderen Seite;

4 mg: ovale, weiße bis cremefarbene, unbeschichtete Tabletten mit der Prägung „4“ auf der einen Seite und „TCS“ auf der anderen Seite.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren. ATC-Code L04A D02.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik.

Wirkmechanismus

Auf molekularer Ebene beruht die Wirkung von Tacrolimus auf der Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12), das für die intrazelluläre Akkumulation des Wirkstoffs verantwortlich ist. Der PKBP12-Tacrolimus-Komplex bindet spezifisch und kompetitiv an Calcineurin und hemmt es, was zu einer calciumabhängigen Hemmung der T-Zell-Signaltransduktionswege führt und dadurch die Transkription eines bestimmten Satzes von Zytokin-Genen verhindert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Tacrolimus ist ein hochaktives Immunsuppressivum, dessen Aktivität in In-vitro- und In-vivo-Experimenten nachgewiesen wurde. Tacrolimus hemmt die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die hauptsächlich für die Transplantatabstoßung verantwortlich sind. Tacrolimus hemmt die T-Zell-Aktivität und die T-Helfer-abhängige B-Zell-Proliferation sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukinen-2, -3 und γ-Interferon) und die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Ergebnisse klinischer Studien zu Tacrolimus bei einmal täglicher Einnahme.

Nierentransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF), Kortikosteroiden und einem IL-2-Rezeptorantagonisten als Standardtherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden, doppelblinden, doppelblinden Studie mit 543 Patienten verglichen De-novo-Patienten, die sich kürzlich einer Nierentransplantation unterzogen haben.

Der Anteil der Patienten mit einer oder mehreren Episoden klinisch vermuteter Abstoßungen oder Abstoßungen, die während der 360 Tage der Studie behandelt wurden, betrug 13,8% in der Envarsus-Gruppe (N = 268) und 15,6% in der Prograf-Gruppe (N = 275 ). Die Inzidenz von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungen (BPAR) basierend auf einer zentralisierten Bewertung über 360 Tage der Studie betrug 13,1% in der Envarsus-Gruppe (N = 268) und 13,5% in der Prograf-Gruppe (N = 275). Die Misserfolgsrate, gemessen an einem umfassenden Grenzwert, der Tod, vollständige Abstoßung des Transplantats, BPAR basierend auf einer zentralisierten Bewertung und keine Nachsorge umfasste, betrug 18,3% in der Envarsus-Gruppe und 19,6% in der Prograf-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Therapien (Envarsus-Prograf) betrug -1,35% ( 95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Behandlungsinduzierte Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,8% der Patienten in der Envarsus-Gruppe und bei 2,5% der Patienten in der Prograf-Gruppe berichtet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MME) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden wurden bei 324 stabilen Patienten nach Nierentransplantation verglichen. Die Inzidenz von durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungen (BPAR) basierend auf einer zentralen Bewertung während der 360-Tage-Studie betrug 1,2% in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7 (mg:mg). und 1,2% in der Prograf-Follow-up-Gruppe (N = 162). Die Versagensrate, gemessen anhand eines kombinierten Grenzwerts, einschließlich Tod, vollständiger Abstoßung des Transplantats, BPAR basierend auf einer zentralisierten Bewertung und keiner Nachsorge, betrug in der Envarsus- und Prograf-Medikamentengruppe jeweils 2,5%. Der Unterschied zwischen den Behandlungen (Envarsus-Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Raten der Nichtwirksamkeit, bewertet anhand desselben zentralen BPAR-Composite-Breakpoints, betrugen 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2, 31%]). Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang durch die Therapie, s bei 1,2% der Patienten in der Envarsus-Gruppe und 0,6% der Patienten in der Prograf-Gruppe registriert.

Leber-Transplantation

Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Tacrolimus, Kapseln mit sofortiger Freisetzung, wurden in Kombination mit Kortikosteroiden bei 117 Lebertransplantationspatienten verglichen, von denen 88 Envarsus erhielten. In einer De-novo-Studie mit kürzlich an Lebertransplantationspatienten durchgeführten Patienten erhielten 29 Teilnehmer Envarsus. Die Raten der durch Biopsie nachgewiesenen und akuten Abstoßungsreaktionen nach 360 Tagen der Studie unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen mit Envarsus- und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Die Gesamthäufigkeit tödlicher Nebenwirkungen bei kürzlich transplantierten Patienten und stabil transplantierten Patienten unterschied sich nicht signifikant zwischen den Kapselgruppen mit Envarsus und Tacrolimus mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

Pharmakokinetik.

Absorption

Die Bioverfügbarkeit von Envarsus wurde durch orale Verabreichung des Arzneimittels nach den Mahlzeiten verringert; der Resorptionsgrad sank um 55% und die maximale Plasmakonzentration um 22%, wenn das Medikament unmittelbar nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt eingenommen wurde. Daher sollte Envarsus auf nüchternen Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erreichen.

Es wurde bestätigt, dass im menschlichen Körper Crolimus kann im Magen-Darm-Trakt resorbiert werden. Verfügbares Tacrolimus wird normalerweise schnell resorbiert. Envarsus ist eine lang wirkende Tacrolimus-Formulierung, die ein breiteres orales Resorptionsprofil mit einer mittleren Zeit bis zum Erreichen der maximalen Blutkonzentration (Cmax) von etwa 6 Stunden (tmax) im Steady State bietet.

Die Resorption ist variabel und die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus beträgt 20–25% (individueller Bereich bei Erwachsenen 6–43%). Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus ist bei Nierentransplantationspatienten etwa 40% höher als bei der gleichen Dosis einer Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf).

Für Envarsus wurden im Vergleich zur Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf) und der Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme (Advagraf ). Mittelwerte für Cmax, prozentuale Fluktuation und prozentuale Verzerrung waren nach der Einnahme von Envarsus-Tabletten signifikant niedriger.

Es besteht eine starke Korrelation zwischen der AUC und den unverdünnten Talspiegeln von Envarsus im Blut im Steady State. Die Überwachung von Minimalwerten im unverdünnten Blut ermöglicht eine zuverlässige Beurteilung des Systems viele Einfluss der Droge.

Die Ergebnisse von In-vitro-Analysen zeigten kein Risiko einer Dosisreduktion in vivo aufgrund von Alkoholkonsum.

Verteilung

Beim Menschen kann die Verteilung von Tacrolimus nach intravenöser Infusion als biphasisch beschrieben werden.

Im systemischen Kreislauf bindet Tacrolimus signifikant an rote Blutkörperchen, was zu einem Konzentrationsverhältnis in unverdünntem Blut/Plasma von 20:1 führt. Im Plasma wird Tacrolimus stark (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-Säure-Glykoprotein.

Tacrolimus wird im Körper weit verteilt. Das auf Plasmakonzentrationen basierende Gleichgewichtsverteilungsvolumen beträgt etwa 1300 Liter (gesunde Probanden). Ein geeigneter Indikator, der auf unverdünntem Blut basiert, beträgt durchschnittlich 47,6 Liter.

Biotransformation

Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4. Tacrolimus wird auch weitgehend im Darm metabolisiert. Mehrere Metaboliten wurden identifiziert. Nur einer von ihnen zeigte in vitro eine ähnliche immunsuppressive Aktivität wie Tacrolimus. Andere Metaboliten haben nur schwache oder keine immunsuppressive Wirkung. Bei niedrigen Konzentrationen gibt es nur einen inaktiven Metaboliten im systemischen Kreislauf. Daher beeinflussen die Metaboliten die pharmakologische Aktivität von Tacrolimus nicht.

Zucht

Tacrolimus ist ein Medikament mit geringer Clearance. W Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche Gesamtclearance, bestimmt anhand der Konzentrationen in unverdünntem Blut, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Patienten nach Leber-, Nieren- und Herztransplantation betrugen die erhaltenen Werte 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h. Es wird angenommen, dass Faktoren wie niedriger Hämatokrit- und Proteinspiegel, die zu einem Anstieg der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder ein Anstieg des Kortikosteroid-induzierten Metabolismus für die höhere Clearance nach der Transplantation verantwortlich sind.

Tacrolimus ist durch eine lange und variable Halbwertszeit gekennzeichnet. Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit in unverdünntem Blut etwa 30 Stunden. Nach Verabreichung und oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wird der größte Teil des radioaktiv markierten Arzneimittels mit den Fäzes ausgeschieden. Etwa 2% werden mit dem Urin ausgeschieden. Weniger als 1% unverändertes Tacrolimus wurde im Urin und im Stuhl gefunden, was darauf hindeutet, dass Tacrolimus vor der Elimination fast vollständig metabolisiert wird; und der Hauptausscheidungsweg ist die Galle.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Niere und Bauchspeicheldrüse waren die Hauptorgane, die in Toxizitätsstudien an Ratten und Pavianen untersucht wurden. Bei Ratten hat Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen gezeigt. Reversible kardiotoxische Wirkungen wurden bei Kaninchen nach Verabreichung von Tacrolimus beobachtet. Embryo-fötale Toxizität wurde bei Ratten und Kaninchen beobachtet und war dosisbeschränkt was eine erhebliche toxische Wirkung auf den mütterlichen Organismus von Tieren verursachte. Bei Ratten war die weibliche Fortpflanzungsfunktion, einschließlich der Geburt, bei toxischen Dosen beeinträchtigt, und es wurde festgestellt, dass die Nachkommen bei der Geburt ein verringertes Körpergewicht, eine verringerte Lebensfähigkeit und ein verringertes Wachstum aufwiesen.

Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität mit einer Abnahme der Anzahl der Spermien und ihrer Beweglichkeit beobachtet.

Klinische Eigenschaften

Hinweise

Prävention der Abstoßung von Nieren- oder Lebertransplantaten bei erwachsenen Empfängern. Behandlung von Allotransplantat-Abstoßungsreaktionen, die gegenüber einer Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln bei erwachsenen Patienten resistent sind.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch hepatisches CYP3A4 metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Metabolisierung von CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln mit nachgewiesener inhibitorischer oder induzierender Wirkung auf CYP3A4 kann den Metabolismus von Tacrolimus beeinflussen und dementsprechend die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder verringern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die möglicherweise den Metabolismus von CYP3A4 verändern oder anderweitig die Tacrolimusspiegel im Blut beeinflussen können vi wird empfohlen, den Tacrolimusspiegel im Blut sowie die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und dementsprechend, falls erforderlich, die Einnahme von Tacrolimus abzubrechen oder die Dosis von Tacrolimus zu ändern, um eine äquivalente Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“ und „Merkmale Anwendungen“).

Wirkung anderer Arzneimittel auf den Tacrolimus-Metabolismus

CYP3A4-Inhibitoren, die möglicherweise zu erhöhten Blutspiegeln von Tacrolimus führen

Die folgenden Substanzen haben klinisch gezeigt, dass sie die Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen: Es wurden starke Wechselwirkungen mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), Hepatitis-C-Virus beobachtet Protease-Inhibitoren (HCV) (z. B. Telaprevir, Boceprevir und Kombinationen von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir mit oder ohne Dazabuvir) oder Letermovir gegen Cytomegalovirus (CMV), der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat und die Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib. Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen kann bei fast allen Patienten eine Reduzierung der Tacrolimus-Dosis erfordern.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Blutspiegel von Tacrolimus hauptsächlich durch eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit aufgrund einer Hemmung des gastrointestinalen Prograf preis Metabolismus verursacht wird. Einfluss die Auswirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.

Schwächere Wechselwirkungen wurden mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Dapazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon beobachtet.

In-vitro-Studien haben die folgenden Substanzen als potenzielle Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus identifiziert: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Nortestosteron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl) Oleandomycin.

Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft die Blutspiegel von Tacrolimus erhöht und daher vermieden werden sollte.

Lansoprazol und Ciclosporin haben das Potenzial, den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Tacrolimus zu hemmen und dadurch die unverdünnte Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhöhen.

Andere Wechselwirkungen, die möglicherweise zu erhöhten Blutspiegeln von Tacrolimus führen

Tacrolimus wird größtenteils an Plasmaproteine gebunden. Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen mit hoher Affinität zu Plasmaproteinen (z. B. NSAIDs), oralen Antikoagulanzien oder oralen Antidiabetika sind möglich.

Andere potenzielle Wechselwirkungen, die die systemische Exposition von Tacrolimus erhöhen können, umfassen Wechselwirkungen mit prokinetischen Arzneimitteln (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium Al. Yuminiumhydroxid.

CYP3A4-Induktoren, die möglicherweise zu verringerten Blutspiegeln von Tacrolimus führen

Basierend auf klinischer Erfahrung wurde festgestellt, dass die folgenden Substanzen die Konzentration von Tacrolimus im Blut verringern können

Bei fast allen Patienten wurden Wechselwirkungen mit Rifampicin, Phenytoin und Arzneimitteln, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, beobachtet, die eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich machen könnten. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden auch mit Phenobarbital beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden die Blutspiegel von Tacrolimus senken.

Hohe Dosen von Prednisolon oder Methylprednisolon zur Behandlung einer akuten Abstoßungsreaktion können den Blutspiegel von Tacrolimus erhöhen oder verringern.

Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Konzentration von Tacrolimus im Blut verringern.

Auswirkung einer direkt wirkenden antiviralen Behandlung (DAA-Therapie)

Die Pharmakokinetik von Tacrolimus kann sich aufgrund von Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im Zusammenhang mit der Clearance des HCV-Virus ändern. Eine sorgfältige Überwachung und Dosisanpassung von Tacrolimus ist erforderlich, um eine langfristige Wirksamkeit sicherzustellen.

Wirkung von Tacrolimus auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Tacrolimus ist ein bekannter Inhibitor von CYP3A4, daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, den Metabolismus solcher Arzneimittel beeinflussen. st.

Die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert sich bei Anwendung von Tacrolimus. Darüber hinaus kann es zu einer synergistischen zusätzlichen nephrotoxischen Wirkung kommen. Aus diesen Gründen wird die kombinierte Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen, und der Arzt sollte Tacrolimus nur mit Vorsicht an Patienten verschreiben, die zuvor Ciclosporin erhalten haben (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“ und „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Es wurde gezeigt, dass Tacrolimus den Blutspiegel von Phenytoin erhöht.

Da Tacrolimus die therapeutische Breite hormonaler Kontrazeptiva verringern kann, was normalerweise zu einer erhöhten Hormonexposition führt, billig Prograf sollte bei der Entscheidung über Verhütungsmethoden besondere Sorgfalt walten.

Daten zu Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen sind begrenzt. Klinische Daten bestätigen, dass die Pharmakokinetik von Statinen bei gleichzeitiger Anwendung mit Tacrolimus weitgehend unverändert bleibt. Tierstudien haben gezeigt, dass Tacrolimus möglicherweise die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Pentobarbital und Antipyrin verlängern kann.

Mycophenolsäure

Vorsicht ist geboten, wenn von einer Behandlung mit Ciclosporin, das die enterohepatische Rezirkulation von Mycophenolsäure stört, auf Tacrolimus, das keine solche Wirkung hat, umgestellt wird, da dies zu einer Veränderung der Wirkung von Mycophenolsäure führen kann. Medikamente, die den enterohepatischen Kreislauf beeinträchtigen Cophenolsäure kann die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure verringern. Eine therapeutische Überwachung von Mycophenolsäure-Arzneimitteln kann bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.

Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch schädlichen Wirkungen führen

Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxisch oder neurotoxisch sind, kann diese Wirkungen verstärken (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, NSAIDs, Ganciclovir oder Aciclovir).

Nach Anwendung von Amphotericin und Ibuprofen in Kombination mit Tacrolimus wurde eine erhöhte Nephrotoxizität festgestellt.

Da die Behandlung mit Tacrolimus auch mit einer Hyperkaliämie einhergehen oder die Manifestationen einer bereits bestehenden Hyperkaliämie verstärken kann, sollte eine erhöhte Kaliumzufuhr oder die Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) vermieden werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten von verwenden").

Immunsuppressiva können das Ansprechen auf eine Impfung beeinträchtigen, sodass eine Impfung während der Behandlung mit Tacrolimus weniger wirksam sein kann. Die Anwendung attenuierter Lebendimpfstoffe sollte vermieden werden (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Kinder

Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimitteln wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Anwendungsfunktionen

Bei der Anwendung wurden Fehler festgestellt Drogen, einschließlich versehentlicher, unbeabsichtigter oder unkontrollierter Substitution von Tacrolimus-Dosierungsformen mit sofortiger oder verlängerter Freisetzung. Dies kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Transplantatabstoßung, oder anderen Nebenwirkungen führen, die auf eine unzureichende oder übermäßige Wirkung von Tacrolimus zurückzuführen sein können. Die Patienten sollten eine Darreichungsform von Tacrolimus mit einem geeigneten täglichen Dosierungsschema erhalten: Änderungen der Darreichungsform oder des Regimes sollten nur unter engmaschiger Überwachung durch einen Transplantationsspezialisten erfolgen (siehe Abschnitt „Dosierung und Anwendung“ und „Nebenwirkungen“).

Klinische Studien zur Behandlung von Allotransplantat-Abstoßungsreaktionen, die gegenüber der Behandlung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln resistent sind, bei erwachsenen Patienten für die Darreichungsform von Envarsus mit verzögerter Freisetzung wurden nicht durchgeführt.

Es liegen keine klinischen Daten zur Verhinderung einer Transplantatabstoßung bei erwachsenen Empfängern von Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darm-Allotransplantaten für Envarsus vor.

In der ersten Zeit nach der Transplantation sollten regelmäßige Kontrollen folgender Parameter durchgeführt werden: Blutdruck, EKG, neurologischer Status und Sehstatus, Nüchternblutzucker, Elektrolytkonzentration (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Gerinnungsfähigkeit und Plasmaproteinspiegel zu graben. Bei Vorliegen klinisch signifikanter Veränderungen sollte die Möglichkeit einer Anpassung der immunsuppressiven Therapie in Erwägung gezogen werden.

Bei der kombinierten Anwendung von Substanzen mit möglichen Wechselwirkungen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“), insbesondere starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin bzw Clarithromycin) oder CYPP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin oder Rifabutin) sollten die Blutspiegel von Tacrolimus überwacht werden, um die gewünschte Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.

Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Anwendung von Envarsus vermieden werden, da das Risiko von Wechselwirkungen besteht, die zu einer Verringerung der Blutkonzentrationen beider Substanzen und einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Tacrolimus führen (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln). andere Arten von Interaktionen). "). Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden und Tacrolimus sollte bei Patienten, die zuvor Ciclosporin erhalten haben, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt „Art der Anwendung und Dosierung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Vermeiden Sie die Einnahme hoher Mengen an Kalium oder kaliumsparenden Diuretika (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Aktionen").

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln mit bekannter nephrotoxischer oder neurotoxischer Wirkung kann das Risiko nephrotoxischer und neurotoxischer Reaktionen zunehmen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige anhaltende Wechselwirkungen“).

Immunsuppressiva können das Ansprechen auf die Impfung beeinträchtigen und die Impfung mit Tacrolimus kann weniger wirksam sein. Attenuierte Lebendimpfstoffe sollten vermieden werden.

Gastrointestinale Störungen

Gastrointestinale Perforationen wurden bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Eine Magen-Darm-Perforation ist eine medizinisch wichtige Komplikation, die zu einem lebensbedrohlichen Zustand oder einer schweren Erkrankung führen kann, daher sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden, sobald Verdachtssymptome oder Anzeichen auftreten.

Da sich die Blutspiegel von Tacrolimus während der Diarrhoe signifikant ändern können, wird eine zusätzliche Überwachung der Blutkonzentrationen von Tacroddius bei Auftreten von Diarrhoe empfohlen.

Sehstörungen

Während der Behandlung mit Tacrolimus wurde über Sehstörungen berichtet, die manchmal bis zum Verlust des Sehvermögens fortschritten. Es gibt Fälle der Erlaubnis, auf alternative Immunsuppressiva umzusteigen. Patienten sollten vor Änderungen der Sehschärfe, Änderungen des Farbsehens, verschwommenen Sehens oder Gesichtsfeldausfällen und dergleichen gewarnt werden In diesen Fällen wird eine rasche Abklärung empfohlen, ggf. mit Überweisung an einen Augenarzt.

Herzkrankheiten

Fälle von ventrikulärer Hypertrophie oder septaler Hypertrophie, die als Kardiomyopie berichtet wurden, wurden selten bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Die meisten Fälle waren reversibel und entwickelten sich, wenn die Restkonzentrationen von Tacrolimus im Blut die empfohlenen Höchstwerte deutlich überschritten. Andere Faktoren, die das Risiko für die Entwicklung dieser klinischen Manifestationen erhöhen, sind frühere Herzerkrankungen, die Anwendung von Kortikosteroiden, arterielle Hypertonie, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Hypervolämie oder Ödeme. Dementsprechend sollten Hochrisikopatienten, die vor und nach der Transplantation eine intensive immunsuppressive Therapie erhalten (z. B. anfänglich nach 3 Monaten und dann nach 9–12 Monaten), Verfahren wie Echokardiographie oder EKG-Überwachung unterzogen werden. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte erwogen werden, die Dosis von Envarsus zu reduzieren oder das Arzneimittel durch ein anderes Immunsuppressivum zu ersetzen. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern, aber es gibt derzeit keine ausreichenden Beweise dafür, dass das Medikament Torsades de Pointes verursacht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem Long-QT-Syndrom.

Lymphoproliferative Erkrankungen und bösartige Neubildungen

Es wurde festgestellt, dass Patienten behandelt werden Tacrolimus ist die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) möglich (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“). Die Kombination von Immunsuppressiva wie Anti-Lymphozyten-Antikörpern (z. B. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt auch Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für lymphoproliferative Erkrankungen bei Patienten mit negativem EBV-VCA (Epstein-Barr-Virus-Capsid-Antigen). Daher muss bei Patienten dieser Gruppe vor Beginn der Behandlung mit Envarsus eine serologische Untersuchung zur Bestimmung von EBV-VCA durchgeführt werden. Während der Behandlung wird eine sorgfältige Überwachung durch EBV-PCR (Polymerase-Kettenreaktion) empfohlen. Eine positive EBV-PCR kann Monate andauern und ist kein Hinweis auf eine lymphoproliferative Erkrankung oder ein Lymphom.

Wie bei anderen starken immunsuppressiven Arzneimitteln ist das Risiko eines sekundären Krebses unbekannt (siehe „Nebenwirkungen“).

Wie bei anderen immunsuppressiven Arzneimitteln sollte aufgrund des potenziellen Hautkrebsrisikos die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultravioletter Strahlung begrenzt, Schutzkleidung getragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwendet werden.

Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, einschließlich nach Envarsus besteht ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen) wie Nephropathie aufgrund von VC-Viren und progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) aufgrund von JC-Viren. Die Patienten haben auch ein erhöhtes Risiko, an Virushepatitis zu erkranken (z. B. Reaktivierung von Hepatitis B und C und De-novo-Infektion und Hepatitis E, die chronisch werden kann). Diese Infektionen sind häufig mit einer insgesamt hohen immunsuppressiven Belastung verbunden und können zu schwerwiegenden oder tödlichen Verläufen führen, was von Ärzten bei der Erstellung einer Differenzialdiagnose bei immungeschwächten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen in Betracht gezogen werden sollte. Prävention und Behandlung sollten den entsprechenden klinischen Richtlinien folgen.

Reversibles posteriores Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde über reversibles posteriores Enzephalopathie-Syndrom (PRES) berichtet. Wenn bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, PRES-Symptome wie Kopfschmerzen, Veränderungen des Geisteszustands, Krampfanfälle und Sehstörungen auftreten, sollten geeignete diagnostische Verfahren (z. B. MRT) durchgeführt werden. Bei der Diagnose des PRES-Syndroms muss die systemische Anwendung von Tacrolimus sofort eingestellt werden, um eine angemessene Kontrolle des Blutdrucks und des Auftretens von Anfällen durchzuführen. Die meisten Patienten erholten sich danach vollständig angemessene Behandlung.

Fälle von echter Erythrozytenaplasie

Fälle von echter Erythrozytenaplasie (IEA) wurden bei mit Tacrolimus behandelten Patienten berichtet. Alle Patienten berichteten über Risikofaktoren für IEA, wie z. B. Parvovirus-B19-Infektion, das Vorhandensein einer Grunderkrankung oder Begleitmedikation im Zusammenhang mit IEA.

Spezielle Patientengruppen

Die klinische Erfahrung mit der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten nicht-kaukasischer Rasse und Patienten mit einem erhöhten Risiko für immunologische Erkrankungen (z. B. bei Retransplantation, Vorhandensein eines reaktiven Antikörper-Panels, PRA) ist begrenzt.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe „Art der Anwendung und Dosierung“).

Hilfsstoffe

Envarsus enthält Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, allgemeinem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit

Schwangerschaft

Humandaten zeigen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Begrenzte Daten von Empfängerinnen von Organtransplantaten weisen darauf hin, dass es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen auf den Verlauf und Ausgang einer Schwangerschaft mit Tacrolimus im Vergleich zu anderen immunsuppressiven Arzneimitteln gibt. Fälle von spontanem abo Mund. Derzeit sind keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten verfügbar. Eine Behandlung mit Tacrolimus bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn keine sicherere Alternative verfügbar ist und wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Bei intrauteriner Exposition wird empfohlen, die Entwicklung möglicher unerwünschter Ereignisse beim Neugeborenen (einschließlich Auswirkungen auf die Nieren) zu kontrollieren. Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< 37 Wochen) (Inzidenz bei 66 von 123 Geburten, d. h. 53,7%; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass die meisten Neugeborenen für ihr Gestationsalter Normalgewicht hatten) sowie das Auftreten einer Hyperkaliämie beim Neugeborenen (Häufigkeit des Auftretens bei 8 von 111 Neugeborenen, also 7,2%), die sich jedoch von selbst normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus bei maternaltoxischen Dosen eine fetal-fetale Toxizität (siehe Unterabschnitt „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Stillzeit

Humandaten zeigen, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine nachteilige Wirkung auf das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen, die Envarsus einnehmen, mit dem Stillen aufhören.

Fruchtbarkeit

Bei Ratten wurde eine negative Wirkung von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form einer Abnahme der Anzahl der Spermien und ihrer Beweglichkeit festgestellt (siehe Unterabschnitt „ ;Präklinische Sicherheitsdaten").

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen

Envarsus hat einen minimalen Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen anderer Mechanismen.

Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen verursachen. Diese Reaktionen können sich verschlimmern, wenn Envarsus gleichzeitig mit Alkohol angewendet wird.

Dosierung und Anwendung

Envarsus ist eine Darreichungsform von Tacrolimus, die einmal täglich oral eingenommen wird. Die Therapie mit Envarsus erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend qualifiziertes Personal mit geeigneter Ausrüstung. Nur Ärzte mit Erfahrung in der Verabreichung einer immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten sollten den Verlauf einer immunsuppressiven Therapie verschreiben und anpassen.

Die versehentliche, unbeabsichtigte oder unkontrollierte Substitution einer Tacrolimus-Dosierungsform mit sofortiger oder verlängerter Freisetzung ist gefährlich. Dies kann aufgrund klinisch signifikanter Unterschiede in der systemischen Tacrolimus-Exposition zu einer Transplantatabstoßung oder einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen, einschließlich unzureichender oder übermäßiger Immunsuppression. Patienten sollten eine einzelne Darreichungsform von Tacrolimus mit einem angemessenen täglichen Dosierungsplan anwenden: Änderungen der Darreichungsform oder des Regimes Veränderungen sollten nur unter engmaschiger Überwachung durch einen Transplantationsspezialisten erfolgen (siehe Abschnitte „Besonderheiten bei der Anwendung“ und „Nebenwirkungen“). Nach dem Wechsel zu einer anderen Darreichungsform ist eine therapeutische Überwachung des Arzneimittels und eine Dosisanpassung erforderlich, um eine angemessene systemische Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten.

Dosierung

Die folgenden empfohlenen Anfangsdosen dienen nur zur Orientierung. In der ersten postoperativen Phase sollte Envarsus normalerweise gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln angewendet werden. Die Dosis kann je nach gewählter immunsuppressiver Therapie verändert werden.

Die Dosierung sollte in erster Linie auf der Grundlage einer klinischen Bewertung des Abstoßungsrisikos und der Verträglichkeit des Arzneimittels Envarsus bei jedem Patienten individuell festgelegt werden, indem der Arzneimittelspiegel im Blut überwacht wird (siehe „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“ unten). Wenn klinische Anzeichen einer Abstoßung auftreten, sollte die Möglichkeit einer Anpassung des immunsuppressiven Therapieschemas in Betracht gezogen werden.

Da Tacrolimus ein Medikament mit geringer Ausscheidung ist, kann eine Anpassung des Envarsus-Dosierungsschemas mehrere Tage dauern, bis ein Steady State erreicht ist.

Die Immunsuppression sollte kontinuierlich aufrechterhalten werden, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern; Daher ist es nicht möglich, die Stiftdauer zu begrenzen ral therapie.

In der postoperativen Phase werden die Envareus-Dosen normalerweise reduziert. Postoperative Veränderungen im Zustand des Patienten können die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.

Verpasste Dosis

Die vergessene Dosis muss so bald wie möglich am selben Tag eingenommen werden. Nehmen Sie am nächsten Tag nicht die doppelte Dosis ein.

Verhinderung der Abstoßung von Nierentransplantaten

Die Therapie mit Envarsus sollte mit einer Dosis von 0,17 mg/kg/Tag einmal täglich morgens begonnen werden. Das Medikament sollte 24 Stunden nach der Operation begonnen werden.

Verhinderung der Abstoßung von Lebertransplantaten

Die Therapie mit Envarsus sollte mit einer Dosis von 0,11-0,13 mg/kg/Tag einmal täglich morgens begonnen werden. Das Medikament sollte 24 Stunden nach der Operation begonnen werden.

Umstellung von Patienten, die mit Prograf oder Advagraf behandelt wurden, auf Envarsus nach einer Transplantattransplantation

Envarsus ist nicht mit anderen verfügbaren Formulierungen austauschbar, die Tacrolimus (mit sofortiger Freisetzung oder verzögerter Freisetzung) in derselben Dosis enthalten.

Die Umstellung von Patienten nach einer Transplantattransplantation von Prograf (mit sofortiger Freisetzung) zweimal täglich oder Advagraf (einmal täglich) auf einmal täglich Envarsus erfordert Änderungen im Verhältnis der täglichen Gesamtdosis von 1:0,7 (mg:mg), daher die Erhaltungstherapie Dosis von Envarsus sollte 30% weniger sein als die Dosen des Medikaments Genosse Prograf oder Advagraf. Envarsus sollte morgens angewendet werden.

Bei stabilen Patienten, die von Präparaten mit schnell freisetzendem Tacrolimus (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) in einem Verhältnis von 1:0,7 (mg:mg) der gesamten Tagesdosis umgestellt wurden, betrug die durchschnittliche systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24 ) ist der Tacrolimus-Formulierung mit sofortiger Freisetzung ähnlich. Die Beziehung zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) war bei Envarsus ähnlich wie bei Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die von Advagraf auf Envarsus umgestellt wurden; Daten von gesunden Probanden zeigten jedoch die gleiche Konversionsrate wie bei der Konversion von Prograf zu Envarsus.

Bei der Umstellung von Produkten, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung enthalten (z. B. Prograf, Kapseln) oder von Advagraf, Kapseln mit verlängerter Freisetzung, auf Envarsus, sollten die Talspiegel vor der Umstellung und für 2 Wochen nach der Umstellung gemessen werden. Die Dosis sollte angepasst werden, um die gleiche systemische Exposition nach der Umstellung aufrechtzuerhalten. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise eine höhere Dosierung benötigen, um die angestrebten Talspiegel zu erreichen.

Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten von der Ciclosporin-Basistherapie auf die Tacrolimus-Basistherapie umgestellt werden (siehe Abschnitt Fälle „Besonderheiten bei der Anwendung“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“). Die Ernennung einer Kombinationstherapie, einschließlich Cyclosporin und Tacrolimus, wird nicht empfohlen. Die Therapie mit Envarsus sollte begonnen werden, nachdem die Konzentration von Cyclosporin im Blut bestimmt und der klinische Zustand des Patienten analysiert wurde. Bei erhöhten Blutspiegeln von Ciclosporin sollte die Umstellung verschoben werden. In der Praxis beginnt die Tacrolimus-Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin. Nach dem Übergang wird empfohlen, den Cyclosporinspiegel im Blut zu überwachen, da die Clearance von Cyclosporin beeinflusst werden kann.

Behandlung der Allotransplantat-Abstoßung

Die Behandlung einer Abstoßung erfordert höhere Tacrolimus-Dosen zusammen mit einer zusätzlichen Kortikosteroidtherapie und kurzen Behandlungen mit mono-/polyklonalen Antikörpern. Wenn Anzeichen einer Toxizität auftreten, wie z. B. schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt „Nebenwirkungen“), kann eine Dosisreduktion von Envarsus erforderlich sein.

Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation

Bei Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Tacrolimus einmal täglich sollte die Behandlung mit den oralen Anfangsdosen begonnen werden, die für eine Nieren- bzw. Lebertransplantation empfohlen werden, um eine Transplantatabstoßung zu verhindern.

Therapeutisches Arzneimittelmonitoring

Dosisauswahl sollte basieren auf auf den Ergebnissen einer klinischen Bewertung des Abstoßungsrisikos und der Verträglichkeit des Arzneimittels durch jeden Prograf Schweiz einzelnen Patienten durch Überwachung der Tacrolimusspiegel in unverdünntem Blut.

Um die Dosierung zu optimieren, werden verschiedene Immunmethoden zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentration in unverdünntem Blut eingesetzt. Der Vergleich von in der Literatur veröffentlichten Konzentrationsdaten mit individuellen klinischen Werten sollte mit Vorsicht und auf der Grundlage der Kenntnis der verwendeten Quantifizierungsmethoden erfolgen. In der modernen klinischen Praxis wird die Konzentration in unverdünntem Blut mit Immunoassay-Methoden überwacht. Die Beziehung zwischen den Talspiegeln von Tacrolimus und der systemischen Exposition (AUC0–24) ist verwandt und unterscheidet sich nicht zwischen Formulierungen mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und Envarsus.

Während der Zeit nach der Transplantation sollten minimale Tacrolimusspiegel im Blut überwacht werden. Die Mindestspiegel von Tacrolimus im Blut sollten etwa 24 Stunden nach der Einnahme einer Dosis Envarsus bestimmt werden, unmittelbar vor der Einnahme der nächsten Dosis. Es ist auch erforderlich, die Mindestspiegel von Tacrolimus im Blut nach einem Wechsel von Tacrolimus-Präparaten, einer Änderung der Dosis, einer Änderung des immunsuppressiven Regimes oder nach gleichzeitiger Anwendung mit Substanzen, die die Konzentration von Tacrolimus in unverdünntem Blut beeinflussen können, zu überwachen (siehe Abschnitt „Wechselwirkungen“. mit anderen Arzneimitteln und anderen Wechselwirkungen Aktion"). Die Häufigkeit der Überwachung der Blutspiegel wird durch die klinische Notwendigkeit bestimmt. Da es sich bei Tacrolimus um ein Medikament mit geringer Clearance handelt, können Anpassungen der Envarsus-Dosierung mehrere Tage dauern, bis die angestrebte Steady-State-Konzentration erreicht ist.

Klinischen Studien zufolge ist in den meisten Fällen die Behandlung von Patienten mit minimalen Tacrolimus-Blutspiegeln unter 20 ng/ml erfolgreich. Bei der Interpretation der Konzentration des Arzneimittels in unverdünntem Blut muss der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt werden. In der klinischen Praxis lagen in der frühen Phase nach Prograf kaufen der Transplantation die unverdünnten Talspiegel des Medikaments im Blut typischerweise zwischen 5–20 ng/ml bei nierentransplantierten Patienten und 5–15 ng/ml während der anschließenden Erhaltungstherapie.

Besondere Patientengruppe

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass ältere Patienten eine Dosisanpassung benötigen.

Leberversagen

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu reduzieren, um einen minimalen Blutspiegel von Tacrolimus innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs zu halten.

Nierenversagen

Da die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Tacrolimus nicht beeinflusst (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“), ist keine Dosisanpassung erforderlich. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus p Eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich Plasma-Kreatininkonzentration, Berechnung der Kreatinin-Clearance und Überwachung der Diurese) wird empfohlen.

Wettrennen

Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe möglicherweise eine höhere Tacrolimus-Dosis, um ähnliche Blutspiegel des Arzneimittels zu erreichen. Im Rahmen klinischer Studien wurden die Patienten von Prograf zweimal täglich auf Envarsus in einem Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) umgestellt.

Boden

Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten unterschiedliche Dosen benötigen, um die gleichen Blutspiegel des Arzneimittels zu erreichen.

Anwendungsverfahren

Envarsus ist eine einmal täglich einzunehmende Formulierung von Tacrolimus. Die Tagesdosis von Envarsus zur oralen Verabreichung sollte einmal täglich eingenommen werden.

Die Patienten sollten vor dem Vorhandensein eines Trockenmittels in der Verpackung gewarnt werden, das nicht für den Gebrauch bestimmt ist. Die Tabletten sollten unmittelbar nach der Entnahme aus der Blisterpackung unzerkaut mit Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) eingenommen werden. Envarsus sollte auf nüchternen Magen angewendet werden, um eine maximale Resorption zu erreichen (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).

Die Patienten sollten gewarnt werden, das Wasserabsorptionsmittel nicht zu schlucken.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Keine Information verfügbar.

Überdosis

Informationen zur Überdosierung begrenzt. Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, wurden mehrere Fälle einer versehentlichen Überdosierung berichtet. Zu den Symptomen gehörten Zittern, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, erhöhte Harnstoff-Stickstoffwerte im Blut, Serum-Kreatinin und Alanin-Aminotransferase.

Derzeit gibt es keine spezifischen Antidote für die Tacrolimus-Therapie. Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Standardmaßnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.

Angesichts des hohen Molekulargewichts von Tacrolimus, der schlechten Wasserlöslichkeit und der starken Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine ist eine Dialyse nicht wirksam. Bei einigen Patienten mit sehr hohen Plasmakonzentrationen hat sich die Hämofiltration oder Diafiltration als wirksam erwiesen, um toxische Konzentrationen zu reduzieren. Im Falle einer oralen Überdosierung können eine Magenspülung und/oder die Anwendung von Adsorptionsmitteln (z. B. Aktivkohle) wirksam sein, wenn diese Maßnahmen unmittelbar nach der Einnahme des Arzneimittels eingeleitet werden.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass keine direkten Erfahrungen mit der Behandlung einer Überdosierung mit Envarsus vorliegen.

Nebenwirkungen

Übersicht Sicherheitsprofil

Die häufigsten Nebenwirkungen von Tacrolimus (bei > 10% der Patienten berichtet) sind Tremor, Nierenversagen, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Bluthochdruck und Schlaflosigkeit.

Liste der Nebenwirkungen

Keusch Diese Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/100); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); selten (≥ 1/1000 bis < 1/100): selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000); sehr selten (<1/10000); Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt.

Infektionen und Schädlinge

Gemäß den verfügbaren Daten zu anderen potenziell immunsuppressiven Arzneimitteln besteht bei Patienten, die Tacrolimus einnehmen, häufig ein erhöhtes Infektionsrisiko (Virus, Bakterien, Pilze, Protozoen). Vorbestehende Infektionen können sich verschlimmern. Es können Manifestationen sowohl lokaler als auch generalisierter Infektionen auftreten.

VC-Virus-assoziierte Nephropathie und Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die Immunsuppressiva, einschließlich Tacrolimus, erhielten.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko, bösartige Neubildungen zu entwickeln. Sowohl gutartige als auch bösartige Neubildungen wurden unter Tacrolimus berichtet, einschließlich Epstein-Barr-Virus-assoziierter lilymphoproliferativer Erkrankungen und bösartiger Hauterkrankungen.

Von der Seite des Immunsystems

Bei der Pacia Bei Patienten, die Tacrolimus einnahmen, traten allergische und anaphylaktoide Reaktionen auf (siehe Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“).

Aus dem Blut- und Lymphsystem

Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, anormale rote Blutkörperchen, Leukozytose.

Selten: Koagulopathie, Panzytopenie, Neutropenie, Gerinnungsveränderungen und Blutungen.

Selten: Blutplättchen-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, thrombotische Mikroangiopathie.

Häufigkeit nicht bekannt: echte Erythrozytenaplasie, Agranulozytose, hämolytische Anämie.

Aus dem endokrinen System

Selten: Hirsutismus.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung

Sehr häufig: Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hyperkaliämie.

Häufig: Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie.

Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie.

Von der Seite der Psyche

Sehr häufig: Schlaflosigkeit.

Häufig: Verwirrtheit und Orientierungslosigkeit, Depressionen, Angstsymptome, Halluzinationen, psychische Störungen, depressive Verstimmung, Stimmungsstörungen und -störungen, Albträume.

Gelegentlich: psychotische Störung.

Von der nervösen Seite tes System

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor.

Häufig: Störungen des Nervensystems, Krämpfe, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesien und Dysästhesien, Handschriftstörungen.

Selten: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Schlaganfall, Koma, Sprach- und Artikulationsstörungen, Lähmungen und Paresen, Amnesie.

Selten: Bluthochdruck.

Sehr selten: Myasthenia gravis.

Von den Sehorganen

Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.

Gelegentlich: Katarakt.

Selten: Erblindung.

Häufigkeit nicht bekannt: Optikusneuropathie.

Von den Organen des Gehörs und des Gleichgewichts

Häufig: Ohrensausen.

Gelegentlich: Hörverlust.

Selten: Schallempfindungsschwerhörigkeit.

Sehr selten: Hörverlust.

Von der Seite des Herzens

Häufig: ischämische Erkrankungen der Koronararterie, Tachykardie.

Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathien, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen.

Selten: Perikarderguss.

Aus dem Gefäßsystem

Sehr häufig: Bluthochdruck.

Häufig: thromboembolische und ischämische Komplikationen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen.

Selten: venöse tiefe Venenthrombose der Extremitäten, Schock, Herzinfarkt.

Aus dem Atmungssystem Brust- und Mediastinalerkrankungen

Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, verstopfte Nase und Entzündung.

Selten: Atemversagen, Atemwegserkrankungen, Asthma bronchiale.

Selten: akutes Atemnotsyndrom.

Aus dem Magen-Darm-Trakt

Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit.

Häufig: gastrointestinale Manifestationen und Symptome, Erbrechen, Magen-Darm- und Bauchschmerzen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-Geschwüre und -Perforationen, Aszites, Stomatitis und Geschwüre, Verstopfung, dyspeptische Manifestationen und Symptome, Blähungen, Völlegefühl und Völlegefühl im Bauch, weicher Stuhlgang.

Selten: akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, paralytischer Ileus, gastroösophageale Refluxkrankheit, Störungen der sekretorischen Funktion des Magens.

Selten: Pseudozysten der Bauchspeicheldrüse, partieller Darmverschluss (Eubileus).

Aus dem hepatobiliären System

Häufig: Erkrankungen der Gallenwege, hepatozelluläre Läsionen und Hepatitis, Cholestase und Gelbsucht.

Selten: venokklusive Lebererkrankung, Leberarterienthrombose.

Sehr selten: Leberversagen.

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe

Häufig: Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie, Akne, Hyperhidrose.

Gelegentlich: Dermatitis, Lichtempfindlichkeit.

Selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Von der Seite des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen.

Selten: Erkrankungen der Gelenke.

Selten: verminderte Mobilität.

Von der Seite der Nieren und Organe des Harnsystems

Sehr häufig: Nierenversagen.

Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, tubuläre Nekrose, Harnwegsanomalien, Oligurie, Blasen- und Harnröhrenerkrankungen.

Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie.

Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.

Aus dem Fortpflanzungssystem und den Milchdrüsen

Häufig: Dysmenorrhoe und Uterusblutungen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Injektionsstelle

Häufig: fieberhafte Zustände, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, Verletzungen der Thermoregulation.

Selten: grippeähnliches Syndrom, Erregungszustand, Auftreten ungewöhnlicher Empfindungen, funktionelle Insuffizienz vieler Organe, Druckgefühl in der Brust, Verletzung der Wahrnehmung der Umgebungstemperatur.

Selten: Sturz, Geschwüre, einschnürender Brustschmerz, Durst.

Sehr selten: Zunahme der Fettgewebsmasse.

Häufigkeit nicht bekannt: febrile Neutropenie.

Labor recherchiert und I

Sehr häufig: abnorme Leberfunktion.

Häufig: eine Erhöhung des Spiegels der alkalischen Phosphatase im Blut, eine Zunahme des Körpergewichts.

Gelegentlich: Erhöhte Amylasewerte im Blut, abnorme EKG-Werte, Herzrhythmus- und Pulsstörungen, Gewichtsverlust, erhöhte Blutlaktatdehydrrose.

Sehr selten: Auffällige Befunde im Echokardiogramm.

Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: primäre Transplantatdysfunktion.

Es wurde über Behandlungsfehler berichtet, einschließlich versehentlicher, unbeabsichtigter oder unkontrollierter Substitution von Tacrolimus-Formulierungen mit sofortiger oder verzögerter Freisetzung. Mehrere assoziierte Fälle von Transplantatabstoßung wurden berichtet.

Klinische Studien an nierentransplantierten Patienten, die mit Envarsus behandelt wurden, zeigten, dass die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhtes Kreatinin im Blut, Harnwegsinfektion, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenversagen, Durchfall, Toxizitätsreaktionen auf andere Substanzen und toxische Nephropathie, die bekannte Phänomene bei relevanten Patientenpopulationen sind, die sich einer immunsuppressiven Behandlung unterziehen. Im Allgemeinen gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Nebenwirkungen von Envarsus einmal täglich und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf). AUS Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) in klinischen Studien bei Lebertransplantationspatienten, die mit Envarsus behandelt wurden, waren Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe , Tinea, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, die bekannte Ereignisse sind und bei einer geeigneten Population von Patienten auftreten, die sich einer immunsuppressiven Behandlung unterziehen. Wie bei Patienten nach einer Nierentransplantation wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der einmal täglichen Anwendung von Envarsus und Tacrolimus, Kapseln mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Prograf) festgestellt.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Es ist wichtig, vermutete Nebenwirkungen nach der Arzneimittelregistrierung zu melden. Dadurch können Sie das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Medikaments ständig überwachen. Wir bitten Angehörige der Gesundheitsberufe, alle möglichen Nebenwirkungen über das nationale Meldesystem zu melden.

Verfallsdatum

30 Monate.

Nach Öffnen des Alufolienbeutels 45 Tage lagern.

Lagerbedingungen

Im Original-Aluminiumfolienbeutel lichtgeschützt bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 °C lagern.

Von Kindern fern halten.

H Unvereinbarkeit

Unzutreffend.

Paket

10 Tabletten in einer Blisterpackung, 3 Blisterpackungen mit Trockenmittel in einem Aluminiumfolienbeutel; 1, 2 oder 3 Beutel in einem Karton zusammen mit Anweisungen für die medizinische Verwendung.

Urlaubskategorie

Auf Rezept.

Hersteller

Rottendorf Pharma GmbH/Rottendorf Pharma GmbH I.

Chiese Farmaceutici S.p.L./Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Chiesi Pharmaceuticals GmbH/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Standort des Herstellers und Anschrift der Niederlassung

Ostenfelder Straße 51–61, 59320 Ennigerloh, Deutschland

Via San Leonardo 96, 43122. Parma, Italien

st. Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Österreich/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Österreich.