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LEFLUTAB

Verbindung

Wirkstoff: Leflunomid;

1 überzogene Tablette enthält 10 mg oder 20 mg Leflunomid;

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Weinsäure, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Talkum, Lecithin, Xanthangummi.

Darreichungsform

Dragees.

Grundlegende physikalische und chemische Eigenschaften:

Leflutab 10 mg: weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten th;

Leflutab 20 mg: weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einer Kerbe auf einer Seite.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Selektive Immunsuppressiva.

ATC-Code L04A A13.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik.

Leflunomid ist ein Basismedikament zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, das antiproliferative Eigenschaften hat. Leflunomid hat sich in Modellen für Arthritis und andere Autoimmunerkrankungen sowie bei Transplantationen als wirksam erwiesen, hauptsächlich wenn es während der Sensibilisierungsphase verabreicht wird. Es zeigt immunmodulatorische/immunsuppressive Eigenschaften, wirkt als antiproliferatives Mittel und zeigt entzündungshemmende Eigenschaften. Leflunomid zeigt in Modellen von Autoimmunerkrankungen die beste Schutzwirkung, wenn es in der Frühphase der Erkrankung eingesetzt wird. In vivo wird es schnell und fast vollständig zu A771726 metabolisiert, das in vitro Aktivität zeigt und vermutlich für die therapeutische Wirkung verantwortlich ist.

A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, hemmt beim Menschen das Enzym Dehydroorotat-Dehydrogenase und zeigt antiproliferative Aktivität.

Pharmakokinetik.

Leflunomid wird während des First-Pass-Metabolismus (Ringöffnung) in der Darmwand und in der Leber schnell in den aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. In Studien mit der Verabreichung von markiertem 14C- Leflunomid waren drei gesund Bei Freiwilligen wurde unverändertes Leflunomid nicht im Plasma, Urin oder Kot nachgewiesen. In anderen Studien wurde manchmal unverändertes Leflunomid im Plasma in niedrigen Konzentrationen (ng/ml) nachgewiesen. Der einzige markierte Metabolit, der im Plasma gezeigt wurde, war A771726. Dieser Metabolit ist fast vollständig für die Aktivität von Leflutab in vivo verantwortlich.

Ausscheidungsdaten aus Studien mit 14C- markiertem Leflunomid weisen darauf hin, dass weniger als 82-95% des Arzneimittels resorbiert werden. Der Zeitraum bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von A771726 im Plasma ist ziemlich variabel; maximale Plasmaspiegel können innerhalb von 1 bis 24 Stunden nach einer Einzeldosis des Arzneimittels erreicht werden. Leflunomid kann mit Nahrung eingenommen werden, da das Ausmaß der Resorption bei Einnahme auf nüchternen Magen und nach einer Mahlzeit vergleichbar ist. Aufgrund der langen Halbwertszeit von A771726 (ungefähr 2 Wochen) in klinischen Studien wurde für A771726 eine Sättigungsdosis von 100 mg innerhalb von 3 Tagen verwendet, um eine schnelle Plateauphase für A771726 sicherzustellen. Es wurde festgestellt, dass die Dauer des Zeitraums bis zum Erreichen der Plateauphase für die Konzentration des Arzneimittels im Plasma ohne Verwendung einer Sättigungsdosis ungefähr 2 Monate betragen kann. In Mehrfachdosisstudien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis waren die pharmakokinetischen Parameter von A771726 für jede Dosis zwischen 5 und 25 mg linear. Während dieser Studien war die klinische Wirkung eng mit dem Ende verbunden Verabreichung von A771726 im Plasma und einer täglichen Dosis Leflunomid. Bei einer Dosis von 20 mg / Tag beträgt die durchschnittliche Plasmakonzentration von A771726 in der Plateauphase 35 μg / ml. In der Plateauphase sind die akkumulierten Plasmaspiegel etwa 33- bis 35-mal höher als bei einer Einzeldosis.

In menschlichem Plasma ist A771726 weitgehend an ein Protein (Albumin) gebunden. Die ungebundene Fraktion A771726 beträgt etwa 0,62%. Die Bindung von A771726 ist über den gesamten Bereich therapeutischer Konzentrationen linear. Eine etwas geringere und variablere Bindung von A771726 im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder chronischer Niereninsuffizienz wurde gezeigt. Die starke Proteinbindung von A771726 kann andere stark proteingebundene Arzneimittel verdrängen. In-vitro- Interaktionsstudien zur Bindung von Plasmaproteinen unter Verwendung von Warfarin in klinisch relevanten Konzentrationen ergaben keine solche Wechselwirkung. Ähnliche Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen und Diclofenac A771726 nicht ersetzen, obwohl A771726 als freie Fraktion in Gegenwart von Tolbutamid um das 2- bis 3-fache ansteigt. A771726 ersetzte Ibuprofen, Diclofenac und Tolbutamid, aber der Gehalt an freien Fraktionen dieser Medikamente stieg nur um 10-50%. Es gibt keine Hinweise auf die klinische Bedeutung dieser Wirkungen. Entsprechend der umfangreichen Proteinbindung von A771726 ist sein scheinbares Verteilungsvolumen gering (ca. 11 l). Überwiegend resorbiert nicht von Erythrozyten registriert.

Leflunomid wird zu primären (A771726) und einer großen Anzahl von Nebenmetaboliten, einschließlich TFMA (4-Trifluormethylanilin), Metaboliten metabolisiert. Die metabolische Biotransformation von Leflunomid zu A771726 und der anschließende Metabolismus von A771726 werden nicht von einem einzigen Enzym kontrolliert und finden in mikrosomalen und zytosolischen Zellfraktionen statt. Wechselwirkungsstudien mit Cimetidin (einem unspezifischen Inhibitor von Cytochrom P450) und Rifampicin (einem unspezifischen Induktor von Cytochrom P450) zeigen, dass CYP-Enzyme in vivo nur geringfügig am Metabolismus von Leflunomid beteiligt sind.

Die Elimination von A771726 ist langsam und hat eine deutliche Clearance von etwa 31 ml/Stunde. Die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten beträgt etwa 2 Wochen. Nach einer markierten Dosis Leflunomid wurde die radioaktive Markierung zu gleichen Teilen mit den Fäzes, wahrscheinlich über die Gallenausscheidung, und mit dem Urin ausgeschieden. A771726 wurde 36 Tage nach einer einzelnen Arzneimittelverabreichung im Urin und Kot gefunden. Die wichtigsten Metaboliten im Urin waren Glucuronide, Leflunomid-Derivate (hauptsächlich in 0–24-Stunden-Proben) und das Oxanilsäure-Derivat A771726. Die Hauptkomponente, die im Kot vorhanden ist, ist A771726. Die orale Verabreichung von Aktivkohlesuspension oder Cholestyramin an Patienten beschleunigt und erhöht die Elimination von A771726 signifikant und verringert seine Plasmakonzentration. Es wird angenommen, dass ein solcher Effekt t wird durch den Mechanismus der gastrointestinalen Dialyse und/oder Unterbrechung der Verwertung im Dünndarm und in der Leber erreicht.

Klinische Eigenschaften

Hinweise

  • Behandlung mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) in der aktiven Phase der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen.
  • Aktive Form der Psoriasis-Arthritis.

Eine kürzlich erfolgte oder gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Methotrexat) erhöht das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen. Daher sollte die Entscheidung, eine Behandlung mit Leflunomid zu beginnen, unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sorgfältig abgewogen werden.

Darüber hinaus erhöht die Umstellung von Leflunomid auf ein anderes DMARD ohne weitere Absetzprozedur (siehe Abschnitt „Besonderheiten der Anwendung“) auch nach längerer Zeit nach einer solchen Umstellung das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (insbesondere bei Vorliegen eines Stevens-Johnson-Syndroms, toxischer epidermaler Nekrolyse, Erythema multiforme in der Vorgeschichte), gegen den aktiven Hauptmetaboliten Teriflunomid oder gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
  • Überempfindlichkeit gegen Erdnüsse, Soja.
  • Eingeschränkte Leberfunktion.
  • Schwere Immunschwächezustände (einschließlich AIDS).
  • Schwere Knochenmarksfunktionsstörung, schwere Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombose Itopenie aufgrund anderer Ursachen (außer rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis).
  • schwere Infektionen.
  • Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung aufgrund unzureichender Erfahrungen mit Leflunomid in dieser Patientengruppe.
  • Schwere Hypoproteinämie, einschließlich nephrotisches Syndrom.
  • Das Medikament ist bei schwangeren Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, die während der Behandlung mit Leflunomid und nach der Behandlung keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, bis der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten mehr als 0,02 mg / l beträgt.
  • Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
  • Stillzeit.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gegebenen Daten der Zusammenwirkung mit anderen Präparaten sind nur für erwachsene Patienten typisch.

Bei kürzlich erfolgter oder gleichzeitiger Anwendung von hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln sowie bei Arzneimitteln, die nach einer Behandlung mit Leflunomid angewendet werden, ohne die für die vollständige Elimination des Arzneimittels aus dem Körper erforderliche Zeit zu berücksichtigen, kann eine Zunahme von Nebenwirkungen beobachtet werden. Daher wird empfohlen, in der Anfangsphase nach dem Transfer die Werte der Leberenzyme und hämatologischen Parameter sorgfältig zu überwachen.

Methotrexat.

In einer kleinen Studie (n = 30) mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid (in einer Dosis von 10 bis 20 mg pro Tag) mit Methotrexat (bei einer Dosis von 10 bis 25 mg pro Woche) wurde bei 5 von 30 Patienten ein Anstieg der Leberenzyme um das 2- bis 3-fache beobachtet. Erhöhte Enzymspiegel normalisierten sich bei 2 Teilnehmern unter fortgesetzter Anwendung beider Wirkstoffe und bei 3 Teilnehmern nach Absetzen von Leflunomid. Bei weiteren 5 Patienten wurde eine Erhöhung um mehr als das Dreifache beobachtet. Insgesamt normalisierte es sich auch wieder: 2 Patienten setzten die Einnahme beider Medikamente fort, und 3 hörten mit der Einnahme von Leflunomid auf.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gab es keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) und Methotrexat (10 bis 25 mg pro Woche).

Impfung.

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit der Impfung während der Behandlung mit Leflunomid liegen nicht vor. Trotzdem wird eine Impfung mit attenuierten Impfstoffen nicht empfohlen. Bei der Planung einer Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff nach Beendigung der Behandlung mit Leflutab muss berücksichtigt werden, dass die Halbwertszeit von Leflunomid ziemlich lang ist.

Warfarin und andere Cumarin-Antikoagulantien.

Es gab Fälle einer Verlängerung der Prothrombinzeit während der Einnahme von Leflunomid mit Warfarin. In einer klinischen Studie wurde mit A771726 eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Warfarin beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Warfarin oder anderen Cumarin-Antikoagulanzien eine sorgfältige Überwachung und Überwachung des International Normalized Ratio (MHO) empfohlen.

NSAR/Kortikosteroide.

Wenn der Patient bereits nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder Kortikosteroide erhält, kann deren Anwendung nach Beginn der Behandlung mit Leflunomid verlängert werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Leflunomid

Cholestyramin oder Aktivkohlepulver.

Patienten, die Leflunomid erhalten, sollten kein Cholestyramin oder Aktivkohlepulver verabreicht werden, da dies zu einer schnellen und signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von A771726 (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) führt. Es wird angenommen, dass der Mechanismus dieses Prozesses die Unterbrechung der Verwendung im Dünndarm und in der Leber und/oder der gastrointestinalen Dialyse A771726 ist.

Cytochrom P450-Inhibitoren und -Induktoren.

Einige In-vitro- Studien mit menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 und 3A4 am Metabolismus von Leflunomid beteiligt ist.

Wechselwirkungsstudien mit Cimetidin (einem unspezifischen Inhibitor von Cytochrom P450) in vivo zeigten keine signifikante Wechselwirkung.

Nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Leflunomid an Patienten, die mehrere Dosen Rifampicin (ein unspezifischer Cytochrom-P450-Induktor) erhielten, stiegen die Spitzenspiegel von A771726 um etwa 40%, während sich der AUC-Wert nicht signifikant veränderte. Der Mechanismus dieses Effekts ist nicht klar.

Wirkung von Leflunomid auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva.

Im Arbeitszimmer, im bei der Leflunomid gesunden weiblichen Probanden zusammen mit dreiphasigen oralen Kontrazeptiva, die 30 μg Ethinylestradiol enthielten, verabreicht wurde, wurde keine Abnahme der kontrazeptiven Wirkung der Tabletten festgestellt, und die Pharmakokinetik von A771726 lag vollständig innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs. Am Beispiel von A771726 wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva beobachtet.

Mit A771726 (dem aktiven Hauptmetaboliten von Leflunomid) wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da solche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bei Einnahme von Leflunomid in den empfohlenen Dosierungen nicht ausgeschlossen werden können, sollten die folgenden Forschungsergebnisse und Empfehlungen bei der Anwendung von Leflunomid berücksichtigt werden.

Wirkung auf Repaglinid (CYP2C8-Substrat).

Nach wiederholter Gabe von A771726 kam es zu einem Anstieg der mittlerenCmax und AUC von Repaglinid (1,7- bzw. 2,4-fach). Daher kann angenommen werden, dass A771726 in vivo ein Inhibitor von CYP2C8 ist. Es wird empfohlen, den Zustand von Patienten zu überwachen, die Arzneimittel einnehmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, insbesondere Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da diese möglicherweise eine stärkere Wirkung haben.

Wirkung auf Koffein (CYP1A2-Substrat).

Wiederholte Dosen von A771726 reduzierten die mittlereCmax und AUC von Koffein (CYP1A2-Substrat) um 18% bzw. 55%. Also A 771726 kann in vivo ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein. Daher sollten Arzneimittel, die durch CYP1A2 metabolisiert werden (wie Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), mit Vorsicht angewendet werden, da ihre Wirksamkeit verringert werden kann.

Wirkung des organischen Anionentransportpolypeptids 3 (OATP 3) auf Substrate.

Cefaclor zeigte nach wiederholter Gabe von A771726 einen Anstieg der mittlerenCmax und AUC (1,43- bis 1,54-fach). Daher kann angenommen werden, dass A771726 in vivo ein Inhibitor von OATP 3 ist. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung mit OATP-3-Substraten wie Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat, Zidovudin Vorsicht geboten.

Einfluss auf Substrate des Brustkrebsresistenzproteins BCRP und/oder des Transportpolypeptids der organischen Anionen B1 und B3 (OATP P1B1/B3).

Nach wiederholter Gabe von A771726 kam es zu einem Anstieg der mittlerenCmax und AUC von Rosuvastatin (2,65- bis 2,51-fach). Es gab jedoch keine eindeutige Wirkung einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosuvastatin auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Tagesdosis von Rosuvastatin 10 mg nicht überschreiten. Wenn andere Substrate des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) verwendet werden (z. B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP-Substrate, insbesondere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (wie Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), müssen ebenfalls vorsichtig sein. Eine regelmäßige Überwachung der Patienten wird empfohlen, um Symptome einer übermäßigen Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln rechtzeitig zu erkennen und gegebenenfalls die Dosis dieser Arzneimittel zu reduzieren.

Wirkung auf orale Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel).

Nach wiederholter Gabe von A771726 kam es zu einem Anstieg der mittlerenCmax und AUC0-24 von Ethinylestradiol (1,58- bzw. 1,54-fach) und Levonorgestrel (1,33- bzw. 1,41-fach). Obwohl davon ausgegangen wird, dass diese Wechselwirkung die Wirksamkeit von Kontrazeptiva nicht beeinträchtigt, muss die Art des oralen Kontrazeptivums berücksichtigt werden.

Wirkung auf Warfarin.

Wiederholte Dosen von A771726 hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von S-Warfarin, was darauf hindeutet, dass A771726 kein Inhibitor oder Induktor von CYP2C9 ist. Allerdings wurde bei gleichzeitiger Gabe von A771726 mit Warfarin im Vergleich zu Warfarin allein eine Abnahme der Peak-INR um 25% beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Einnahme mit Warfarin eine sorgfältige Überwachung und Kontrolle von MHO empfohlen.

Anwendungsfunktionen.

Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen DMARDs (z. B. Methotrex Atom) kann das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen erhöhen, daher ist es notwendig, vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abzuwägen.

Darüber hinaus kann die Umstellung eines Patienten von Leflunomid auf ein anderes DMARD ohne Auswaschphase nach der Behandlung mit Leflunomid auch das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen erhöhen, selbst lange nach der Umstellung.

Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, hat eine lange Halbwertszeit, typischerweise 1-4 Wochen. Schwerwiegende Nebenwirkungen (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, wie unten angegeben) können auch nach Absetzen der Behandlung mit Leflunomid auftreten. Wenn daher eine solche Toxizität beobachtet wird oder wenn es einen anderen Grund gibt, der eine rasche Clearance von A771726 aus dem Körper erfordert, sollte ein Auswaschverfahren durchgeführt werden. Bei klinischem Bedarf kann das Auswaschverfahren wiederholt werden.

Absetzverfahren und andere empfohlene Maßnahmen im Falle einer gewünschten oder ungewollten Schwangerschaft sind im Abschnitt Schwangerschaft aufgeführt.

Reaktionen von einer Leber.

Unter der Behandlung mit Leflunomid wurde über seltene Fälle von schweren Leberschäden, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf. Oft erfolgte eine gleichzeitige Behandlung mit anderen hepatotoxischen Medikamenten. Es wird als angemessen erachtet, die strikte Einhaltung zu überwachen Empfehlungen.

Уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ) (или сывороточной Arava preis глутамопируваттрансаминазы (СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлюномидом, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 Wochen).

Bei einem Anstieg des ALT (SHPT)-Spiegels um das 2- bis 3-fache der oberen Normgrenze sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Betracht gezogen und wöchentlich überwacht werden. Wenn ein Anstieg der ALT (SGPT) um mehr als das 2-fache der Obergrenze des Normalwerts anhält oder wenn der ALT-Spiegel um mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normalwerts ansteigt, sollte Leflunomid abgesetzt und das Eliminationsverfahren durchgeführt werden gestartet werden.

Es wird empfohlen, die Überwachung der Leberenzyme nach Absetzen der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich die Leberenzymwerte wieder normalisiert haben.

Aufgrund des möglichen Auftretens zusätzlicher hepatotoxischer Wirkungen wird empfohlen, Alkohol während der Behandlung mit Leflunomid zu vermeiden.

Da der aktive Metabolit von Leflunomid A771726 in hohem Maße an Protein gebunden ist und über den Leberstoffwechsel und die Gallensekretion ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit Hypoproteinämie mit einem Anstieg des Plasmaspiegels von A771726 zu rechnen. Leflutab ist bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert.

hämatologische Reaktionen.

Zusammen mit deiner Kontrolle ALT-Werte (SGPT) sollte vor der Behandlung mit Leflunomid sowie alle 2 Wochen während der ersten 6 Behandlungsmonate und danach alle 8 Wochen ein ausführliches großes Blutbild, einschließlich Bestimmung des Leukozyten-Blutbildes und der Thrombozytenzahl, durchgeführt werden.

Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion oder mit dem Risiko, eine Knochenmarksuppression zu entwickeln, haben eine erhöhte Inzidenz von hämatologischen Erkrankungen. Wenn diese Wirkungen auftreten, sollte ein Auswaschverfahren in Betracht gezogen werden, um die Plasmaspiegel von A771726 zu senken.

Im Falle schwerer hämatologischer Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, sollte die Anwendung von Leflutab und jeder anderen gleichzeitigen myelosuppressiven Behandlung abgebrochen und ein Verfahren zur Eliminierung von Leflunomid eingeleitet werden.

Kombination mit anderen Behandlungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Antimalariamitteln zur Behandlung von Rheuma (z. B. Chlorchinolone, Hydroxychlorchinolone), oral oder intramuskulär verabreichten Goldpräparaten, D-Penicylamin, Azathioprin und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, einschließlich α-TNF-Inhibitoren, wurde noch nicht untersucht randomisierte Studien (mit Ausnahme der Anwendung mit Methotrexat). Das mit einer Kombinationstherapie verbundene Risiko, insbesondere bei einer Langzeitbehandlung, ist nicht bekannt. Denn diese Therapie kann dazu führen zur kumulativen oder sogar synergistischen Toxizität (z. B. Hepato- oder Hämatotoxizität) wird die Kombination mit einem anderen DMARD (z. B. Methotrexat) nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung von Leflunomid mit Teriflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid ein Derivat von Teriflunomid ist.

Umstellung auf andere Behandlungen.

Da Leflunomid lange Zeit im Körper verbleibt, kann der Wechsel zu einem anderen DMARD (z. B. Methotrexat) ohne Entzugsverfahren (siehe unten) die Wahrscheinlichkeit zusätzlicher Risiken (d. h. kinetische Wechselwirkungen, toxische Wirkungen) auch lange nach dem Wechsel erhöhen.

Auch eine kürzlich erfolgte Behandlung mit hepatotoxischen oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) kann zu erhöhten Nebenwirkungen führen. Daher sollte die Entscheidung, eine Behandlung mit Leflunomid zu beginnen, sorgfältig gegen Nutzen-Risiko-Aspekte abgewogen werden, und eine engmaschige Überwachung in der Anfangsphase nach der Umstellung wird empfohlen.

Hautreaktionen.

Bei ulzerativer Stomatitis muss die Anwendung von Leflunomid abgebrochen werden.

In Einzelfällen wurde bei mit Leflunomid behandelten Patienten über Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen berichtet. Unmittelbar nach dem Einsetzen von Haut- und/oder Schleimhautreaktionen Bei Verdacht auf die Entwicklung schwerer Reaktionen, der Anwendung von Leflutab und jeder anderen Behandlung, die solche Hautreaktionen hervorrufen kann, muss das Leflunomid-Auswaschverfahren abgebrochen und sofort begonnen werden. In solchen Fällen ist eine vollständige Auswaschung erforderlich. Wenn diese Hautreaktionen auftreten, ist die wiederholte Verabreichung von Leflunomid kontraindiziert.

Bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt wurden, wurde über pustulöse Psoriasis oder Exazerbation der Psoriasis berichtet. Die Entscheidung, die Behandlung abzubrechen, wird unter Berücksichtigung der Krankheit und Krankengeschichte des Patienten getroffen.

Infektionskrankheiten.

Es ist bekannt, dass Medikamente, die in ihren immunsuppressiven Eigenschaften Leflunomid ähneln, Patienten anfälliger für Infektionen machen können, einschließlich solcher, die durch opportunistische Krankheitserreger verursacht werden. Infektionen können schwerer verlaufen und bedürfen einer frühzeitigen und wirksamen Behandlung. Wenn sich eine schwere unkontrollierte Infektion entwickelt, sollte die Behandlung mit Leflunomid abgebrochen und das Auswaschverfahren wie oben beschrieben eingeleitet werden.

Es gibt Berichte über Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie bei Patienten, die Leflunomid zusammen mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erhielten.

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf das Risiko einer Entwicklung einer aktiven oder inaktiven (latenten) Tuberkulose entsprechend den örtlichen Anforderungen untersucht werden. Dies kann eine Anamneseerhebung beinhalten, um festzustellen, ob es eine gibt positive Exposition gegenüber einem Tuberkulose-Erreger, geeignetes Screening, insbesondere Lungenröntgen, Tuberkulintests, Interferon-γ-Release-Assay. Die Patienten sollten an das Risiko falsch negativer Tuberkulin-Hauttests erinnert werden, insbesondere bei immungeschwächten oder kritisch kranken Patienten. Patienten mit Tuberkulose in der Anamnese sollten wegen der Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.

Reaktionen aus dem Atmungssystem.

Unter Leflunomid-Therapie wurde über interstitielle Lungenerkrankungen berichtet, ebenso wie seltene Fälle von pulmonaler Hypertonie. Das Krankheitsrisiko steigt, wenn der Patient in der Vorgeschichte einen interstitiellen Lungenprozess hatte. Während der Behandlung kann es zu einem akuten Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung mit potenziell tödlichem Ausgang kommen. Lungensymptome wie Husten und Kurzatmigkeit können ein Grund für das Absetzen der Therapie und weitere geeignete Untersuchungen sein.

Periphere Neuropathie

Fälle von peripherer Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Leflunomid einnahmen. Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen des Medikaments. Am Ende gab es jedoch große Unterschiede im Zustand der Patienten, vom Fehlen einer Neuropathie bei einigen Patienten bis hin zum Vorhandensein anhaltender Symptome bei einigen. Alter über 60 Jahre, gleichzeitige Behandlung mit neurotoxischen Mitteln und Diabetes können das Risiko für periphere Erkrankungen erhöhen Tschechische Neuropathie. Wenn ein Patient während der Einnahme von Leflunomid eine periphere Neuropathie entwickelt, sollte erwogen werden, das Medikament abzusetzen und ein Eliminationsverfahren durchzuführen.

Arterieller Druck.

Der Blutdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden.

Colitis.

Kolitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die Leflunomid erhielten. Bei Patienten, die Leflunomid erhalten und an chronischem Durchfall unbekannter Ursache leiden, sollten geeignete diagnostische Verfahren durchgeführt werden.

Reproduktion (Empfehlungen für Männer).

Männliche Patienten sollten sich der Möglichkeit toxischer Wirkungen ihrerseits auf den Fötus bewusst sein, daher sollte während der Behandlung mit Leflunomid für eine zuverlässige Empfängnisverhütung gesorgt werden.

Es liegen keine speziellen Daten zum Risiko toxischer Wirkungen auf den Fötus bei Männern vor. Tierversuche zur Bewertung dieses spezifischen Risikos wurden jedoch nicht durchgeführt. Um jedes mögliche Risiko zu minimieren, sollten Männer, die Eltern werden möchten, erwägen, Leflunomid abzusetzen und Cholestyramin 8 g 3-mal täglich für 11 Tage oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich für 11 Tage zu verschreiben.

In jedem Fall wird zunächst die Konzentration von A771726 im Blutplasma bestimmt. Danach sollte die Konzentration von A771726 im Blutplasma nach mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Esl und beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l liegen und nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten das Risiko einer fötalen Toxizität sehr gering ist.

Widerrufsverfahren.

Wenden Sie Cholestyramin in einer Dosis von 8 g 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich an. Die Dauer der vollständigen Beseitigung beträgt in der Regel 11 Tage. Die Dauer kann je nach klinischen oder Laborparametern variieren.

Laktose.

Leflutab enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactose-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Soja Lecithin.

Leflutab enthält Sojalecithin. Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnüsse oder Soja sollten Leflutab nicht anwenden.

Einfluss auf die Bestimmung des Gehalts an ionisiertem Calcium.

Die Messung des ionisierten Kalziumspiegels kann während der Behandlung mit Leflunomid und/oder Triflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach Typ des verwendeten Analysegeräts für ionisiertes Kalzium (z. B. Blutgasanalysegerät) fälschlicherweise niedrige Werte anzeigen. Daher sollte die Validität der beobachteten verringerten Spiegel von ionisiertem Calcium bei mit Leflunomid oder Triflunomid behandelten Patienten in Frage gestellt werden. Bei zweifelhaften Messergebnissen wird empfohlen, die zu ermitteln Gesamtkalziumkonzentration im Serum mit Albumin.

Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit

Schwangerschaft

Wenn Leflunomid während der Schwangerschaft angewendet wird, verursacht sein aktiver Metabolit A771726 wahrscheinlich schwere Geburtsfehler.

Leflutab ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen für 2 Jahre nach der Behandlung (siehe „Wartezeit“ unten) oder für 11 Tage nach der Behandlung (siehe abgekürzt „Eliminationsverfahren“) eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass sie im Falle einer Verzögerung der Menstruation oder bei Vorliegen anderer Anzeichen, die auf eine Schwangerschaft hindeuten, unverzüglich den Arzt darüber informieren sollten, um eine Schwangerschaft zu diagnostizieren. Wenn der Test positiv ist, müssen Arzt und Patient die Möglichkeit eines Risikos für den Fötus in Betracht ziehen. Eine rasche Abnahme des Spiegels des aktiven Metaboliten im Blut mit sofortiger Ernennung des unten beschriebenen Verfahrens zur Eliminierung des Arzneimittels während einer Verzögerung der Menstruation kann das durch die Anwendung von Leflunomid verursachte Risiko für den Fötus verringern. Frauen, die Leflunomid einnehmen und schwanger werden möchten, wird eines der folgenden Entzugsverfahren empfohlen, um sicherzustellen, dass der Fötus keinen toxischen Konzentrationen von A771726 (Target eva-Konzentration unter 0,02 mg/l).

Wartezeit

Die Plasmaspiegel von A771726 können über einen längeren Zeitraum 0,02 mg/l überschreiten. Es kann bis zu 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid dauern, bis die Konzentration auf einen Wert unter 0,02 mg/l abgesunken ist.

Nach einer Wartezeit von 2 Jahren wird erstmals die Plasmakonzentration von A771726 gemessen. Zukünftig muss die Konzentration von A771726 im Plasma nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen erneut bestimmt werden. Wenn beide Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l liegen, ist kein teratogenes Risiko zu erwarten.

Widerrufsverfahren.

Nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid:

  • Cholestyramin in einer Dosis von 8 g 3-mal täglich für 11 Tage verschreiben;
  • alternativ wird Aktivkohlepulver in einer Dosis von 50 g 4-mal täglich für 11 Tage verabreicht.

Nach einem der Entzugsverfahren erfolgt jedoch vor der Befruchtung eine Überprüfung in zwei getrennten Tests mit einem Abstand von mindestens 14 Tagen und einer Wartezeit von 1,5 Monaten nach dem ersten Ergebnis einer Plasmakonzentration unter 0,02 mg/l.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei der Planung einer Schwangerschaft eine Wartezeit von 2 Jahren nach Beendigung der Behandlung obligatorisch ist. Wenn eine Wartezeit von etwa 2 Jahren bei zuverlässiger Empfängnisverhütung nicht akzeptabel ist, sollte ein Eliminationsverfahren empfohlen werden.

Sowohl Cholestyramin als auch Aktivkohlepulver kann die Resorption von Östrogen und Progesteron beeinflussen, daher kann die Zuverlässigkeit von oralen Kontrazeptiva, die während des Eliminationsverfahrens mit Cholestyramin oder Aktivkohlepulver verwendet werden, nicht garantiert werden. Die Anwendung alternativer Verhütungsmethoden wird empfohlen.

Stillzeit

Tierversuche zeigen, dass Leflunomid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. In diesem Zusammenhang sollten stillende Frauen Leflunomid nicht einnehmen.

Die Fähigkeit, die Reaktionsgeschwindigkeit beim Fahren von Fahrzeugen oder beim Bedienen anderer Mechanismen zu beeinflussen

Bei Nebenwirkungen wie Schwindel kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein. In solchen Fällen sollten Patienten davon absehen, Fahrzeuge zu fahren oder mit anderen Mechanismen zu arbeiten.

Dosierung und Anwendung

Die Behandlung mit Leflunomid sollte von einem Spezialisten mit einschlägiger Erfahrung in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis eingeleitet und überwacht werden.

Es ist notwendig, den ALT-Spiegel (oder SGPT) zu überprüfen und ein detailliertes vollständiges Blutbild mit der Berechnung der Leukozytenformel und der Anzahl der Blutplättchen mit der folgenden Häufigkeit durchzuführen:

  • vor Beginn der Behandlung mit Leflunomid;
  • alle 2 Wochen während der ersten 6 Monate der Behandlung;
  • danach alle 8 Wochen.

Dosen

Therapeut für rheumatoide Arthritis Die Behandlung mit Leflunomid beginnt mit einer Aufsättigungsdosis von 100 mg einmal täglich für 3 Tage. Der Ausschluss der Sättigungsdosis verringert jedoch das Risiko von Nebenwirkungen.

Die empfohlene Erhaltungsdosis bei rheumatoider Arthritis beträgt 10–20 mg einmal täglich, abhängig von der Schwere der Erkrankung.

Bei Psoriasis-Arthritis: Die Therapie mit Leflunomid beginnt mit einer Sättigungsdosis von 100 mg einmal täglich für 3 Tage.

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich.

Die therapeutische Wirkung tritt in der Regel 4-6 Wochen nach Behandlungsbeginn ein und kann sich in den nächsten 4-6 Monaten verstärken.

Eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung

Leflutab-Tabletten sollten unzerkaut mit viel Wasser geschluckt werden. Essen beeinflusst den Resorptionsgrad von Leflunomid nicht.

Kinder

Das Medikament wird nicht bei Patienten unter 18 Jahren angewendet, da die Wirksamkeit und Sicherheit seiner Anwendung bei juveniler rheumatoider Arthritis nicht nachgewiesen wurde.

Überdosis

Symptome

Es gibt Berichte über Fälle von chronischer Überdosierung bei Patienten, die Leflutab in Tagesdosen bis zum Fünffachen der empfohlenen Dosis einnahmen, sowie über Fälle von akuter Überdosierung des Arzneimittels bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten berichteten Fällen von Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Nebenwirkungen, die dem Sicherheitsprofil von Leflunomid entsprechen: Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, erhöhte Leberenzymwerte, Anämie, Leukopenie, Juckreiz und Hautausschläge.

Behandlung bei Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Cholestyramin oder Aktivkohle zu verwenden, um die Ausscheidung des Arzneimittels aus dem Körper zu beschleunigen.

Cholestyramin, das oral in einer Dosis von 8 g dreimal täglich für 24 Stunden verabreicht wird, verringert den Plasmaspiegel von A771726 nach 24 Stunden um etwa 40% und nach 48 Stunden um 49-65%.

Die orale Verabreichung von Aktivkohle (als Pulversuspension) oder über eine Magensonde führte zu einer Abnahme der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten A771726 um 37% nach 24 Stunden und um 48% nach 48 Stunden. Arava Schweiz Das Verfahren kann je nach klinischer Notwendigkeit wiederholt werden. Eine Studie mit Hämodialyse und chronischer ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) zeigt, dass der aktive Metabolit von Leflunomid A771726 nicht dialysiert wird.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die am häufigsten unter der Behandlung mit Leflunomid berichtet wurden, umfassen leichten Anstieg des Blutdrucks, Leukopenie, Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Läsionen der Mundschleimhaut (z. B. Stomatitis, Mundgeschwüre), Schmerzen im Unterleib, verstärkter Haarausfall , Ekzem, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Ausschlag), Juckreiz, trockene Haut, Tendovaginitis, erhöhte CPK, Anorexie, Gewichtsverlust (geringfügig), Asthenie, geringfügige allergische Reaktionen und erhöhte Werte von Leberenzymen (Transaminasen (insbesondere ALT), seltener γ- Glutathiontransferase und alkalische Phosphatase, Bilirubin).

Infektionen und Invasionen: schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, die tödlich sein können.

Wie andere Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften kann Leflunomid Patienten anfälliger für Infektionen machen, einschließlich solcher, die durch opportunistische Pathogene verursacht werden. Daher kann die Gesamtinzidenz von Infektionen (insbesondere Rhinitis, Bronchitis und Lungenentzündung) zunehmen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Das Risiko, an bösartigen Erkrankungen, insbesondere lymphoproliferativen Erkrankungen, zu erkranken, steigt mit der Anwendung bestimmter Immunsuppressiva.

Seitens des Blut- und Lymphsystems: Leukopenie (Leukozytenzahl > 2 x 10 9 / l), Anämie, leichte Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100 x 10 9 / l), Panzytopenie (wahrscheinlich durch einen antiproliferativen Mechanismus), Eosinophilie, Agranulozytose .

Die kürzlich erfolgte, gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Anwendung potenziell myelotoxischer Wirkstoffe kann mit einem hohen Risiko für hämatologische Nebenwirkungen verbunden sein.

AUS Seitens des Immunsystems: mittelschwere allergische Reaktionen, schwere anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlich kutaner nekrotisierender Vaskulitis.

Von der Seite des Stoffwechsels: erhöhte CPK-Spiegel, Hypokaliämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie, erhöhte LDH-Spiegel, erniedrigte Harnsäurespiegel im Blut.

Seitens der Psyche: Angst.

Vom Nervensystem: Parästhesien, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie.

Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems: ein mäßiger Blutdruckanstieg, ein ausgeprägter Blutdruckanstieg.

Von den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum: interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Pneumonie) mit möglicherweise tödlichem Ausgang, pulmonale Hypertonie.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Läsionen der Mundschleimhaut (z. B. Stomatitis, Mundgeschwüre), Bauchschmerzen, Kolitis (einschließlich mikroskopischer Kolitis, lymphozytärer Kolitis und kollagener Kolitis), Geschmacksstörungen, Pankreatitis .

Hepatobiliäres System: Erhöhte Leberfunktionstests (Transaminasen, insbesondere ALT, seltener - γ-Glutathiontransferase und alkalische Phosphatase, Bilirubin), Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase, schwere Leberschäden wie Leberversagen und akute Lebernekrose, die tödlich sein können .

Aus Kunst Haut- und subkutane Läsionen: Haarausfall, Ekzem, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Ausschlag), Juckreiz, trockene Haut, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, systemischer Lupus erythematodes, pustulöse Psoriasis oder Exazerbation der Psoriasis, Arzneimittel Reaktion mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen.

Aus dem Bewegungsapparat: Arava kaufen Tendovaginitis, Sehnenriss.

Von der Seite der Nieren und Harnwege: Nierenversagen.

Seitens des Fortpflanzungssystems und der Brustdrüsen: die begrenzende (reversible) Abnahme der Spermienkonzentration, der Parameter des Spermiogramms und der Rate der linear fortschreitenden Mobilität.

Allgemeine Erkrankungen: Anorexie, Gewichtsverlust (geringfügig), Asthenie.

Der aktive Metabolit von Leflunomid A 771726 hat eine lange Halbwertszeit, typischerweise 1 bis 4 Wochen. Treten schwere Nebenwirkungen von Leflunomid auf oder ist aus anderen Gründen eine rasche Elimination von A771726 erforderlich, sollte das im Abschnitt „Besonderheiten bei der Anwendung“ beschriebene Eliminationsverfahren durchgeführt werden. Das Verfahren kann billig Arava je nach klinischer Indikation wiederholt werden. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom ist ein vollständiges Ausschlussverfahren zwingend erforderlich.

Berichte über erwartete Nebenwirkungen

Berichte über erwartete Nebenreaktionen kationen nach der Zulassung des Arzneimittels sind von großer Bedeutung. Dies ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Berichte über Nebenwirkungen von Angehörigen der Gesundheitsberufe werden gemäß der geltenden Gesetzgebung im Bereich des Arzneimittelverkehrs auf dem Territorium der Ukraine entgegengenommen.

Verfallsdatum

3 Jahre.

Lagerbedingungen

In einem fest verschlossenen Behälter aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen, außerhalb der Reichweite von Kindern.

Paket

Leflutab 10 mg: 30 Tabletten in einem Weithals-Schraubdeckelbehältnis mit Trockenmittel, 1 Behältnis in einer Faltschachtel.

Leflutab 20 mg: 15 oder 30 Tabletten in einem Weithals-Schraubdeckelbehältnis, mit Trockenmittel, 1 Behältnis in einer Faltschachtel.

Urlaubskategorie

Auf Rezept.

Hersteller

Medak Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Deutschland

Haupt Pharma Münster GmbH, Deutschland

Standort des Herstellers und Anschrift seines Geschäftssitzes

Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland.

48159, Schlebruggenkamp 15 Münster, Deutschland